Zürich, 15.9.2021

Erhöhtes Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und maligne Erkrankungen bei Anwendung von Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren

Wichtige Sicherheitsinformationen
Ausgabe
2021/38
DOI:
https://doi.org/10.4414/saez.2021.20150
Schweiz Ärzteztg. 2021;102(38):1237-1239

Publiziert am 22.09.2021

Wichtige sicherheitsrelevante Information zu XELJANZ® (Tofacitinib)

In Absprache mit Swissmedic möchte Pfizer Sie über Folgendes informieren:

Hintergrundinformationen

Tofacitinib ist ein JAK-Inhibitor und ist als ­Behandlung zugelassen für
• erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA) oder mit aktiver Psoriasis-Arthritis (PsA), die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben;
• erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa (CU), die auf eine konventionelle Therapie oder einen TNF-alpha-Inhibitor (TNFi) unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.

Zusammenfassung

• In der abgeschlossenen klinischen Studie (A3921133) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA), die 50 Jahre oder älter ­waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, wurde eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren beobachtet.
• Die Studie zeigte auch eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC), insbesondere von Lungenkrebs und Lymphomen, unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren.
• Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur dann eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur ­Verfügung stehen:
– Patienten über 65 Jahre;
– Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben;
– Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren;
– Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen.
• Verordner sollten mit den Patienten die Risiken besprechen, die mit der Anwendung von Tofacitinib verbunden sind, einschliesslich des Risikos für Myokardinfarkt, ­Lungenkrebs und Lymphom.
Im Juni 2021 wurde eine schriftliche Mitteilung an Fachpersonen versandt, in der sie darüber informiert wurden, dass Daten aus einer abgeschlossenen klinischen Studie (A3921133) bei Patienten mit RA, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen, auf ein höheres Risiko für schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) und maligne Erkrankungen (ausgenommen nicht-melanozytärer Hautkrebs [NMSC]) unter Tofacitinib im Vergleich zu Patienten, die mit ­einem Tumornekrosefaktor-alpha-Inhibitor (TNF-alpha-Inhibitor) behandelt wurden, hinweisen.
Nach Abschluss eines Prüfverfahrens dieser Daten durch Swissmedic wurden die Empfehlungen, wie in der obigen «Zusammenfassung» angegeben, angenommen. Die Fachinformation von Tofacitinib und die Aufklärungsmaterialien für medizinisches Fachpersonal und ­Patienten werden entsprechend aktualisiert.

Langzeit-Sicherheitsstudie bei Patienten mit rheumatoider Arthritis

Die Studie ORAL Surveillance (A3921133) war eine grosse (N = 4362) randomisierte, aktiv-kontrollierte klinische Studie zur Bewertung der Sicherheit (PASS-Studie) von Tofacitinib in zwei Dosierungen (5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich) im Vergleich zu TNF-­alpha-Inhibitoren bei Patienten mit RA, die 50 Jahre oder älter waren und mindestens ­einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofaktor aufwiesen (im Protokoll definiert als aktuelle/r Raucher/in, arterielle Hypertonie, High-Density-Lipoprotein [HDL] <40 mg/dl, Diabetes mellitus, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkran­kung, ­extraartikuläre Manifestationen der RA), von denen einige auch bekannte Risikofaktoren für maligne Erkrankungen sind.
Die ko-primären Endpunkte dieser Studie ­waren adjudizierte MACE und adjudizierte maligne Erkrankung (ausgenommen NMSC). Bei der Studie handelte es sich um eine ereignisgesteuerte Studie, die auch eine Nachbeobachtung von mindestens 1500 Patienten über 3 Jahre vorsah. Die vordefinierten Nicht-Unterlegenheits-Kriterien wurden für diese ko-primären Endpunkte nicht erfüllt, und die Studie konnte nicht zeigen, dass Tofacitinib den TNF-alpha-Inhibitoren nicht unterlegen («nicht schlechter als») ist. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass diese Risiken mit beiden zugelassenen Dosierungen/Dosierungsschemata (5 mg zweimal täglich und 10 mg zweimal täglich, von d­enen die letztere nur bei CU zugelassen ist) bestehen.

MACE (einschliesslich Myokardinfarkt)

Bei Patienten, die mit Tofacitinib im Vergleich zu TNF-alpha-Inhibitoren behandelt wurden, wurde ein Anstieg von nicht-tödlichen ­Myokardinfarkten beobachtet.
Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt
 2x täglich 5 mg Tofacitinib2x täglich 10 mg TofacitinibaBeide Tofacitinib-Dosen ­zusammenbTNF-alpha-­Inhibitoren
MACEc    
IR (95% KI) pro 100 PJ0.91 (0.67; 1.21)1.05 (0.78; 1.38)0.98 (0.79; 1.19)0.73 (0.52; 1.01)
HR (95% KI) vs TNFi1.24 (0.81; 1.91)1.43 (0.94; 2.18)1.33 (0.91; 1.94) 
Tödliche MIc    
IR (95% KI) pro 100 PJ0.00 (0.00; 0.07)0.06 (0.01; 0.18)0.03 (0.01; 0.09)0.06 (0.01; 0.17)
HR (95% KI) vs TNFi0.00 (0.00; Inf)1.03 (0.21; 5.11)0.50 (0.10; 2.49) 
Nicht-tödliche MIc    
IR (95% KI) pro 100 PJ0.37 (0.22; 0.57)0.33 (0.19; 0.53)0.35 (0.24; 0.48)0.16 (0.07; 0.31)
HR (95% KI) vs TNFi2.32 (1.02; 5.30)2.08 (0.89; 4.86)2.20 (1.02; 4.75) 
aDie Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich enthält Daten von Patienten, die aufgrund einer Studien­änderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.
bKombiniert Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.
cBasierend auf Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
Abkürzungen: MACE = schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, MI = Myokardinfarkt, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre, Inf = unendlich
Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mit Hilfe eines multivariaten Cox-Modells mit Rückwärtsselektion identi­fiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, aktuelles oder früheres Rauchen, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit (was Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder ­koronare Gefässeingriffe umfasst).

Maligne Erkrankungen, ausgenommen NMSC (einschliesslich Lungenkrebs und Lymphome)

Bei Patienten, die mit Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren behandelt wurden, wurde eine Zunahme von malignen Erkrankungen (ausgenommen NMSC), insbesondere Lungenkrebs und Lymphome, beobachtet.
Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen, ausgenommen NMSCa
 2x täglich 5 mg Tofacitinib2x täglich 10 mg TofacitinibbBeide Tofacitinib-Dosen ­zusammencTNF-alpha-­Inhibitoren
Maligne Erkrankung
ausgenommen NMSC
    
IR (95% KI) pro 100 PJ1.13 (0.87; 1.45)1.13 (0.86; 1.45)1.13 (0.94; 1.35)0.77 (0.55; 1.04)
HR (95% KI) vs TNFi1.47 (1.00; 2.18)1.48 (1.00; 2.19)1.48 (1.04; 2.09) 
Lungenkrebs    
IR (95% KI) pro 100 PJ0.23 (0.12; 0.40)0.32 (0.18; 0.51)0.28 (0.19; 0.39)0.13 (0.05; 0.26)
HR (95% KI) vs TNFi1.84 (0.74; 4.62)2.50 (1.04; 6.02)2.17 (0.95; 4.93) 
Lymphom    
IR (95% KI) pro 100 PJ0.07 (0.02; 0.18)0.11 (0.04; 0.24)0.09 (0.04; 0.17)0.02 (0.00; 0.10)
HR (95% KI) vs TNFi3.99 (0.45; 35.70)6.24 (0.75; 51.86)5.09 (0.65; 39.78) 
a Basierend auf Ereignissen, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis zum Ende der Studie auftraten.
bDie Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg zweimal täglich enthält Daten von Patienten, die aufgrund einer ­Studienänderung von Tofacitinib 10 mg zweimal täglich auf Tofacitinib 5 mg zweimal täglich umgestellt wurden.
cKombiniert Tofacitinib 5 mg zweimal täglich und Tofacitinib 10 mg zweimal täglich.
Abkürzungen: NMSC = Nicht-melanozytärer Hautkrebs, TNF = Tumornekrosefaktor, IR = Inzidenzrate, HR = Hazard Ratio, KI = Konfidenzintervall, PJ = Patientenjahre
Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausgenommen NMSC, wurden mittels eines ­multivariaten Cox-Modells mit Rückwärts­selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und ­aktuelles oder früheres Rauchen.

Empfehlungen für Fachpersonen

Die Schweizer Fachinformation für Tofacitinib wurde aktualisiert. Tofacitinib sollte bei ­folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• Patienten über 65 Jahre;
• Patienten, die gegenwärtig rauchen oder früher geraucht haben;
• Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren;
• Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle ­maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses [NMSC]).
Verordner sollten mit den Patienten die Risiken besprechen, die mit der Anwendung von Tofacitinib verbunden sind, einschliesslich des Risikos für Myokardinfarkt, Lungenkrebs und Lymphom.
Die aktualisierte Arzneimittelinformation wird unter www.swissmedicinfo.ch publiziert.

Meldung unerwünschter Arzneimittel­wirkungen

Für Meldungen über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) empfiehlt Swissmedic, das dafür entwickelte Meldeportal Electronic ­Vigilance System (ElViS) zu verwenden. Alle erforderlichen Informationen hierzu sind ­unter www.swissmedic.ch zu finden.

Kontaktangaben

Sollten Sie weitere Fragen haben oder zusätzliche Informationen benötigen, so wenden Sie sich bitte an Pfizer Medical Information, Tel. +41 43 495 71 11 oder medical.information@pfizer.com.

Beilagen

Für weitere Informationen verweisen wir auch auf die Arzneimittelfachinformation von XELJANZ® unter www.swissmedicinfo.ch.
Mit freundlichen Grüssen
Dr. med. Rahel Troxler Saxer, Medical Director, Pfizer AG
Dominique Haiden, Deputy Head Regulatory Affairs, Pfizer AG