Dr. med. Julia Riggauer, Prof. Dr. med. Dr. phil. nat. Christoph Schlapbach

Hautbarriere Viel hat sich getan im Hinblick auf die Therapiemöglichkeiten der atopischen Dermatitis (AD). Mit dem wachsenden Verständnis der Pathophysiologie der AD boomt die Entwicklung neuer Medikamente. Doch werden wir auf die lästige Crementherapie in Zukunft verzichten können?

Die AD betrifft rund 20% der Kinder und 5% der Erwachsenen. Damit ist sie die häufigste chronisch-entzündliche Hauterkrankung [1, 2]. Sie begegnet nicht nur den Dermatologen und Dermatologinnen tagtäglich, sondern ist auch in der Hausarztpraxis ein häufiges Problem. Die klinische Präsentation variiert je nach Alter, Schweregrad und ethnischer Abstammung der Betroffenen und reicht von trockener, juckender Haut über Ekzeme an typischen Lokalisationen bis hin zur Erythrodermie [3]. Die Lebensqualität von AD-Patienten kann z. B. durch chronischen Juckreiz, Entstellung und gestörten Schlaf schwer beeinträchtigt sein.

Eine beeinträchtigte Hautbarriere und eine dysfunktionale Immunantwort – ein Teufelskreis

Das aktuelle Konzept der Pathophysiologie der AD sieht in der Krankheitsentstehung zwei Faktoren als zentral an (Figur 1): Auf der Grundlage einer genetischen Prädisposition kommt es erstens zu einer beeinträchtigten Hautbarriere und zweitens zu einer dysfunktionalen Immunantwort. Die beeinträchtigte Hautbarriere (u. a. aufgrund von Filaggrin-Mutationen) führt zu einer erhöhten Permeabilität für Umweltfaktoren und zu einer Dysbiose des Hautmikrobioms, was zu einer Aktivierung des kutanen Immunsystems führt. Dadurch werden am Ende von komplexen Signalkaskaden und durch Ausschüttung von Zytokinen die Th2-Zellen in der Haut aktiviert respektive in die Haut rekrutiert. Diese aktivierten Th2-Zellen setzen ihrerseits Zytokine in die Haut frei, hauptsächlich Interleukine (IL). IL-4, IL-13 und IL-31 aktivieren wiederum über die Bindung an ihre Rezeptoren Januskinase-Signalwege in den Zielzellen. So lösen diese Zytokine durch Aktivierung von Keratinozyten und Nervenendigungen die Entzündung der Haut und den Juckreiz aus. Ein besonderer Aspekt der Th2-Immunantwort ist die weitere Beeinträchtigung der Hautbarriere durch die Th2-Zytokine, insbesondere durch IL-13. Dadurch entsteht ein von aussen stimulierter Teufelskreis mit noch mehr Entzündung und Juckreiz.

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Von der Pathogenese zur Therapie

Je nach Schweregrad der AD stehen uns verschiedene Therapiemöglichkeiten zur Verfügung. Dabei gilt es, stufenweise vorzugehen und verschiedene therapeutische Massnahmen miteinander zu kombinieren. Ansatzpunkte für die Therapien sind dabei erstens die gestörte Hautbarriere und zweitens die dysfunktionale Immunantwort.

Basis- und topische Therapie

Die tägliche topische Anwendung von rückfettenden Lotionen unterstützt und stärkt die Barrierefunktion der Haut und gehört somit – nicht immer zur Freude der Betroffenen – zur unabdingbaren Basistherapie für jeden AD-Patienten und jede AD-Patientin [4]. In der Akutphase eines Ekzemschubs sind topische, anti-entzündliche Therapien mit Kortikosteroiden und Calcineurin-Inhibitoren zum Wiederaufbau der Barrierefunktion indiziert, wobei nach einer Remission die langfristige Anwendung (z. B. 2x/Woche) die Dauer der schubfreien Intervalle verlängern kann.

Fototherapie und konventionelle Systemtherapien

Reicht eine Basistherapie und eine topische, antientzündliche Therapie nicht aus, stehen neben der Lichttherapie primär konventionelle immunsupprimierende Systemtherapien zur Verfügung. Die Lichttherapie (mit UVB 311nm) bietet in vielen Fällen eine gute anti-entzündliche Wirkung, ist aber nicht immer praktikabel (nötige Infrastruktur, zeitlicher Aufwand). Ciclosporin A wirkt der Aktivierung und Vermehrung der T-Zellen entgegen und gilt immer noch als wirksame Erstlinien-Therapie, wobei die Anwendung eine engmaschige Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion erfordert und die Gabe aufgrund der Nephrotoxizität zeitlich limitiert ist. Alternativ können Methotrexat, Azathioprin oder Mycophenolat Mofetil eingesetzt werden. Auf die längerfristige Gabe von systemischen Glucokortikoiden sollte aufgrund eines ungünstigen Nebenwirkungsprofils bei einer Langzeiteinnahme sowie aufgrund eines raschen Reboundeffekts verzichtet werden [5].

Neue Therapien – Biologika und Januskinase-Inhibitoren

Die derzeit neuesten zugelassenen Medikamente für die AD gehören der Gruppe der Biologika und der Januskinase-Inhibitoren (JAK-Inhibitoren) an.

Dupilumab war der erste humane monoklonale IgG4-Antikörper für die AD und bindet an eine Untereinheit des IL-4-Rezeptors und wirkt so auf Ebene der Immunantwort. Es blockiert die Bindung von IL-4 und IL-13 an ihre Rezeptoren. Die sehr rasche und wirksame Behandlung wird in der Regel gut vertragen und es bedarf keiner regelmässigen Blutkontrolle. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählt die Konjunktivitis, welche nach der Behandlung mit entzündungshemmenden Augentropfen meist rückläufig ist. Etwas weniger okuläre Komplikationen scheint Tralokinumab zu machen, ein weiterer monoklonaler IgG4-Antikörper, welcher IL-13 direkt neutralisiert.

Eine neue Substanzklasse mit grossem Potential sind die JAK-Inhibitoren: Sie hemmen die intrazelluläre Signalkaskade unterhalb von verschiedenen Zytokin-Rezeptoren und bewirken so die Hemmung gewisser Entzündungs- und Juckreizmediatoren. Zu den in der Schweiz zugelassenen Wirkstoffen zählen Baricitinib, Abrocitinib und Upadacitinib. Gemäss aktuellen Studienresultaten stehen vor allem die selektiven JAK1-Inhibitoren der Wirksamkeit von Dupilumab (schnellere Wirksamkeit, vergleichbare Effizienz nach > 4 Monaten) in nichts nach [6]. Im Gegensatz zu den subkutan verabreichten Biologika werden JAK-Inhibitoren oral eingenommen. Häufige Nebenwirkungen sind Akne, Kopfschmerzen und Infektionen. Allerdings ist das Langzeit-Sicherheitsprofil der JAK-Inhibitoren noch nicht klar.

Therapien am Horizont

Mit dem immer grösser werdenden Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen der AD [1, 7] wachsen auch die Kenntnisse bezüglich neuer Schlüssel- und Zielmoleküle für die Entwicklung geeigneter Therapien:

Zu den künftigen topischen Therapien [4] gehören mehrere JAK-Inhibitoren wie auch Phosphodiesterase-4-Inhibitoren. Weitere vielversprechende topische Moleküle scheinen Aryl-Kohlenwasserstoff-Rezeptor-Agonisten zu sein. Auf das aus dem Gleichgewicht geratene Mikrobiom wirkend, sind topische und orale Substanzen in Entwicklung. Im Visier sind auch neue Biologika, welche nicht nur die Th2-Antwort, sondern auch den Krankheitsverlauf beeinflussen sollen (Anti-OX40/OX40L-Antikörper).

Die Salberei ist immer noch König

Auch wenn die heutige Auswahl an effektiven Therapiemöglichkeiten der AD bis vor einigen Jahren kaum denkbar war, ist und bleibt einer der wichtigsten Ansatzpunkte die Wiederherstellung und Erhaltung der epidermalen Hautbarrierefunktion. Das Geheimrezept hierfür liegt auch heute noch in der Tube.

Dr. med. Julia Riggauer

Assistenzärztin Dermatologie am Inselspital Bern.

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Prof. Dr. med Dr. phil. nat. Christoph Schlapbach

Leitender Arzt Dermatologie am Inselspital Bern mit Forschungsschwerpunkt inflammatorischer Hauterkrankungen in der translationalen Medizin.

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Korrespondenzadresse

julia.riggauer[at]insel.ch

christoph.schlapbach[at]insel.ch

Literatur

1 Weidinger S, Beck LA, Bieber T, Kabashima K, Irvine AD. Atopic dermatitis. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:1.

2 Bieber T. Atopic dermatitis: an expanding therapeutic pipeline for a complex disease. Nat Rev Drug Discov. 2022;21:21-40.

3 Yew YW, Thyssen JP, Silverberg JI. A systematic review and meta-analysis of the regional and age-related differences in atopic dermatitis clinical characteristics. J Am Acad Dermatol. 2019;80:390-401.

4 Wollenberg A, Kinberger M, Arents B, et al. European guideline (EuroGuiDerm) on atopic eczema – part II: non-systemic treatments and treatment recommendations for special AE patient populations. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36:1904-26.

5 Wollenberg A, Kinberger M, Arents B, et al. European guideline (EuroGuiDerm) on atopic eczema: part I – systemic therapy. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2022;36:1409-31.

6 Wan H, Jia H, Xia T, Zhang D. Comparative efficacy and safety of abrocitinib, baricitinib, and upadacitinib for moderate-to-severe atopic dermatitis: A network meta-analysis. Dermatol Ther. 2022;35:e15636.

7 Kim J, Kim BE, Leung DYM. Pathophysiology of atopic dermatitis: Clinical implications. Allergy Asthma Proc. 2019;40:84-92.

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